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Bi-thérapie dans le cadre de la CSP

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jean67
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Bi-thérapie dans le cadre de la CSP

Message non lu par jean67 » ven. 15 mai 2020, 11:15 am

Un article (en anglais hélas) qui semble ouvrir une voie prometteuse dans une bi-thérapie acide urso (ou nor-urso) et une enzyme (monoacylglycérol lipase).
Cette solution aurait un effet sur la CSP (voir même la CBP à terme) en soi mais également sur la maladie de crohn ou RCH qui vont souvent de pair.
A suivre donc, en espérant que cela aboutisse :

https://www.news-medical.net/news/20200 ... sease.aspx

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Denis
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Re: Bi-thérapie dans le cadre de la CSP

Message non lu par Denis » sam. 16 mai 2020, 8:13 am

Pour celles et ceux qui ne maîtrisent pas l'anglais, je vous propose la traduction de cet article qui donne de l'espoir.

Un traitement prometteur pour la maladie chronique du foie inflammatoire[/u]
Avis de James Ives, M.Psych. (Editor)14 mai 2020
La cholangite sclérosante primaire (PSC) est une maladie inflammatoire rare et chronique des canaux biliaires et est difficile à traiter.
Des études récentes menées par la Division de gastroentérologie et d’hépatologie de MedUni Vienne, sous la supervision de Michael Trauner, ont montré que l’administration d’acides biliaires synthétiquement produits et d’agonistes des récepteurs biliaires peuvent être bénéfiques.
Ces approches de traitement font déjà l’objet d’une étude dans le cas d’essais cliniques de phase III, mais, à l’heure actuelle, aucun traitement pharmacologique approuvé n’est disponible.
Afin d’acquérir une meilleure compréhension des mécanismes de la maladie dans PSC, l’équipe de recherche dirigée par Trauner a maintenant étudié le mécanisme d’action de MAGL, une enzyme impliquée dans le métabolisme des lipides.
Il a été constaté que, dans les modèles animaux où MAGL était absent ou pharmacologiquement inhibé, les animaux étaient mieux protégés contre la maladie des canaux biliaires. L’étude a été publiée dans la revue principale « Hépatologie ».
PSC est une maladie rare avec un pronostic pauvre et peut conduire à la cirrhose du foie ou le cancer des canaux biliaires. Elle touche 0,01% de la population mais, même si elle est rare, psC est responsable de plus de 10% de toutes les greffes de foie, ce qui en fait la troisième indication la plus courante pour la greffe du foie en Europe.
Bien que les études récentes menées par Michael Trauner aient démontré les effets positifs initiaux d’un acide biliaire synthétiquement produit (norUDCA) et d’agonistes des récepteurs d’acide biliaire (cilofexor), il n’y a pas encore de traitement pharmacologique approuvé pour PSC.
Dans la présente étude, visant à mieux comprendre les mécanismes de la CFP, l’équipe de recherche s’est concentrée sur le mécanisme d’action de la lipase monoacylycérol (MAGL).
Cette enzyme joue un rôle clé dans la dégradation des graisses, mais on sait encore peu de choses sur son comportement dans les maladies du foie. L’hypothèse de Trauner était que le métabolisme d’acide gras pourrait jouer un plus grand rôle qu’on ne le pensait précédemment dans l’épithélium du tractus biliaire, la couche la plus intime des cellules du tractus biliaire.
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Dans ce processus, MAGL régule la dégradation de la graisse en acides gras individuels, ce qui peut causer des dommages cellulaires et l’inflammation, si leur libération est incontrôlée. Jusqu’à présent, les chercheurs se sont concentrés sur cette enzyme en relation avec le foie gras; jusqu’à présent, on sait peu de choses sur son rôle dans la maladie des canaux biliaires.
La question posée dans le modèle de souris était de savoir si l’inhibition de l’enzyme MAGL peut réduire l’étendue des dommages de foie. Dans le modèle, la cholestasis, la sécrétion altérée de bile, a été induite chez des souris qui n’avaient pas de MAGL ou dans lesquelles elle avait été pharmacologiquement inhibée.
Un inhibiteur pharmacologique de MAGL-inhibiteur a également été examiné dans un modèle de souris pour PSC. Il est apparu que ces souris sans aucune activité MAGL ont été protégées contre des dommages et ont montré moins de fibrose (accumulation de tissu conjonctif) et inflammation dans le foie.
Un autre effet positif qui a été observé était un effet anti-inflammatoire dans l’intestin, avec la normalisation du microbiome. Ceci est important, puisque dans environ 70% des cas, PSC est associé à la maladie inflammatoire chronique de l’intestin et les effets anti-inflammatoires dans l’intestin sont également bénéfiques pour le foie.
Le résultat indique une approche potentielle de traitement immunométabolique par l’inhibition ciblée de MAGL.
Par la suite, ces approches devraient subir des tests pharmacologiques. Les inhibiteurs de MAGL sont déjà développés cliniquement, principalement pour les maladies neurologiques et le cancer. Trauner et son équipe planifient également des études pilotes cliniques pour la CFP.
Par exemple, des inhibiteurs de MAGL pourraient être utilisés dans le traitement de la CFP ou d’autres maladies du foie cholestatiques comme thérapie combinée, ainsi que d’autres traitements à base d’acide biliaire.
Source:
Université médicale de Vienne
Référence du Journal:
Tardelli M, et coll. (2020) Monoacylglycerol Lipase Inhibition Protects from Liver Injury in Mouse Models of Sclerosing Cholangitis. Hépatologie. doi.org/10.1002/hep.30929.
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Re: Bi-thérapie dans le cadre de la CSP

Message non lu par Primerose » mar. 26 mai 2020, 10:37 am

Merci Denis pour cet article très intéressant et assez encourageant 😊

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Re: Bi-thérapie dans le cadre de la CSP

Message non lu par jean67 » mar. 06 sept. 2022, 3:00 pm

Toujours concernant le cilofexor un article assez encourageant d'un jeune homme ayant participé à l'essai clinique et qui semble se porter beaucoup mieux (même si il a pu recevoir le placebo ne l'oublions pas) :

https://www.uchicagomedicine.org/forefr ... holangitis

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Re: Bi-thérapie dans le cadre de la CSP

Message non lu par daniel » jeu. 08 sept. 2022, 5:07 pm

Je voudrais apporter quelques précisions et commentaires sur cet article proposé par Jean et traduit en français par Denis.

Lorsque dans la traduction en français de l'article , il est dit que pour la CSP, "... à l’heure actuelle, aucun traitement pharmacologique approuvé n’est disponible..." , c est à la fois vrai et faux.
vrai: Cette affirmation vient du fait qu'à l'heure actuelle aucune étude clinique a pu apporter la preuve scientifique irréfutable que l'acide biliaire (acide ursodésoxycholique ou le norURSO) ralentissait ou stoppait la maladie, ou retardait ou évitait la transplantation !
Faux: Par contre les spécialistes en hépatologie sont unanimes à considérer que la prescription d'acide ursodésoxycholique ou norurso a un effet positif pour réduire l'inflammation et améliorer les paramètres hépatiques des malades (et cela c'est prouvé). Or l'inflammation est par définition une cause de l'aggravation de la maladie et de ses éventuelles complications! ce qui laisse présumer que cela devrait ralentir la progression de la maladie !
C'est la raison pour laquelle depuis toujours, et même en pionniers, les spécialistes français prescrivent systématiquement l'acide urso aux malades de CSP.

Ce qui fait en conclusion que même si aujourd'hui il n'y pas pas d'étude scientifique quantitativement irréfutable qui prouve l'éfficacité des acides biliaires pour retarder ou éviter la transplantation hépatique quand elle est nécessaire, il y a une conjecture (comme en mathématique lorsque que l'on constate des phénomènes que l'on n'a pas encore réussi à démontrer) que ces médicaments sont bénéfiques dans ce sens pour les malades !
Et l'acide urso est donc ainsi "approuvé" par la communauté des hépatologues puisqu'ils le prescrivent avec conviction (le norurso , récent , en est un dérivé qui semble prometteur)!

La position se voulant "rigoriste" prise dans cet article est à rapprocher des attitudes des hépatologues américains qui prétendent que la CSP n'a pas de traitement (car, pour eux, ils s'en tiennent à l'absence de preuve irréfutable!).

Or, la science médicale n'est pas une science exacte. Dans l'état actuel des choses, les mécanismes fondamentaux qui provoquent la maladie sont très mal connus y compris des meilleurs spécialistes mondiaux, et la recherche clinique qui est d'une certaine façon fondée sur des intuitions lorsqu'il y a un manque de connaissance, parfois empiriques, n'est souvent possible (à cause du coût énorme des études cliniques d'envergure sur une longue période) que si un industriel est en mesure d'apporter sa puissance financière dans l'investissement d'une grande et longue étude clinique qui lui permettrait de mieux vendre un de ses produits. Or les acides biliaires (UDCA) sont aujourd'hui des produits très courants; certains sont même des génériques.
Je ne vois donc guère un industriel s'aventurer aujourd'hui dans une longue étude clinique sur une cohorte de patients de grande envergure pour prouver définitivement l'efficacité de l'URSO (le Norurso est un dérivé) alors qu'en Europe, tous les hépatologues le prescrivent déjà et qu'aux États-Unis , malgré la position rigoriste, les malades de CSP se traitent la plupart aussi à l'acide urso !...... Les industriels vendent donc bien leurs produits et j'ai l'impression qu'ils n'ont aucunement besoin qu'une étude clinique qui leur coûterait plus que cela ne leur rapporterait démontre de façon irréfutable l'effet bénéfique de l'URSO .....
Comme quoi, science et "business" ne voguent pas toujours ensemble.....

Et ce n'est pas le seul cas de ce type en médecine ......
Daniel
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Re: Bi-thérapie dans le cadre de la CSP

Message non lu par mjulielebel » lun. 13 mars 2023, 6:50 pm

Oh merci à toi Daniel et à vous tous! Vous faites du bien à mon coeur de mère!

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